Présentation de l’Institut Méditéranéen de Protonthérapie

bandeau_impt

L’Institut Méditerranéen de ProtonThérapie ?

L’Institut Méditerranéen de ProtonThérapie est une entité interne du Centre Antoine Lacassagne et est situé au 227 avenue de la Lanterne, 06200 Nice.

Le Centre Antoine Lacassagne est l’un des seuls établissements en Europe, à disposer de toutes les techniques de radiothérapie du 50 KV aux protons en passant par la curiethérapie, la radiothérapie stéréotaxique (crânienne et extra-crânienne) robotisée (Cyberknife), la radiothérapie hélicoïdale (Tomotherapy), RCMI guidée par l’image avec arcthérapie dynamique.

Site Ouest
1 Cyclotron Isochrone MEDICYC 65 MeV
1 SynchroCyclotron SupraConducteur 230 MeV
1 Cyberknife

Site Est
2 CLINAC 2100C/D
2 TOMOTHERAPY Hi ART
1 Contacthérapie Papillon 50
1 Curiethérapie 125I
1 Curiethérapie HDD 192
1 Scanner repérage GE Light speed RT16

site

L’Institut Méditerranéen de ProtonThérapie accueille 2 systèmes de traitement :

  • Le Proteus®One, nouvel équipement de protonthérapie de 235 MeV (Haute Energie), mis en service en Juin 2016
  • Le Medicyc, système de ProtonThérapie de 65 MeV (Basse énergie), pour le traitement des tumeurs oculaires, mis en service en Juin 1991.

Outre les activités de traitement à la pointe de la technologie, de nombreuses activités de recherche clinique, de recherche et développement en physique médicale sont réalisées et font de l’Institut Méditerranéen de ProtonThérapie une plateforme de traitement intégrant une véritable politique de recherche médicale.

proteus
Vue 3D virtuelle de l’Institut Méditerranéen de ProtonThérapie

 

Le Proteus®One

Le Proteus®One, équipement de dernière génération, premier au monde à être installé, va permettre d’étoffer l’offre de soins du Centre Antoine Lacassagne en réalisant de nouveaux traitements en Protonthérapie de Haute Energie, avec comme priorité l’oncologie pédiatrique.

Ce système de protonthérapie de haute énergie constitue une avancée technologique innovante par bien des aspects par rapport aux systèmes déjà en place dans le reste du monde.

Du point de vue technique

Le Proteus®One est en effet constitué de 2 éléments novateurs :


Un synchrocyclotron supra conducteur (S2C2) de dernière génération


synchrocyclotron

Synchrocyclotron supraconducteur

Conçu par les sociétés IBA et AIMA, ce nouvel accélérateur, quatre fois moins lourd (55 tonnes seulement) et consommant huit fois moins d’énergie que les machines actuelles pour les mêmes performances, représente par son coût nettement inférieur une alternative particulièrement attractive par rapport à l’offre industrielle mondiale, et il préfigure un essor majeur de la protonthérapie pour les années à venir.

Son énergie maximale de 235 MeV permet de traiter l’ensemble des tumeurs profondes du corps humain (jusqu’à 32 cm de profondeur). Le premier prototype est installé à Nice sur le site Ouest du Centre Antoine Lacassagne.


Une tête rotative isocentrique compacte (Gantry) innovante


Conçue par IBA, cette nouvelle ligne de faisceau, dont la mobilité permet d’orienter le faisceau d’irradiation selon différentes incidences autour du patient, offre une compacité jamais égalée jusqu’à présent, induisant des coûts annexes de construction en baisse notoire.

Le premier prototype de tête rotative isocentrique (appelée « Gantry ») a été installé en novembre 2013 aux USA, il s’agit de la 2ème version installée dans le monde et elle le sera au Centre Antoine Lacassagne à Nice.

 

proteus-one-2

Proteus®One

Du point de vue technique

Outre les qualités balistiques intrinsèques des faisceaux issus d’un système de protonthérapie, ce nouveau prototype intègre une technique d’irradiation récente, le Pencil Beam Scanning « PBS » (traduction : balayage en pinceau fin), qui permet d’élaborer des plans de traitement plus simple et précis à la fois;

Le PBS est un mode d’administration de la protonthérapie. Un faisceau de protons millimétrique est dirigé à travers le volume cible, couche par couche, pixel par pixel, afin de le faire correspondre parfaitement à la forme de la tumeur.

pencil_beam_scanning

Le PBS permet aux médecins d’utiliser la technique de pointe de l’Institut Méditerranéen de ProtonThérapie (traduction : protonthérapie avec modulation d’intensité) et de contrôler précisément l’intensité et la distribution spatiale de la dose pour l’adapter à l’hétérogénéité de la tumeur, tout en préservant les tissus sains.
Cette technique constitue ainsi un outil encore plus précis pour sculpter le volume tumoral et vient amplifier les qualités de traitement du système Proteus®One.

Schéma de principe du Pencil Beam Scanning

Avec ce nouvel équipement de protonthérapie, le Centre Antoine Lacassagne pourra prendre en charge les tumeurs usuelles traitées par les appareillages classiques mais aussi les tumeurs inopérables par chirurgie, ou résistantes (base du crâne, tête et cou) ou trop proches d’organes à risques pour être traitées par radiothérapie conventionnelle. Les grands volumes complexes sont également des indications possibles pour la protonthérapie de haute énergie de par l’épargne du volume irradié par la technique du PBS. Enfin, les rechutes en territoire antérieurement irradié sont des cibles potentielles.

C’est aussi vers la pédiatrie que ce système sera tourné du fait de la nécessaire précision de traitement des tumeurs chez l’enfant afin d’éviter l’apparition de cancers radio-induits.

 

MEDICYC

MEDICYC, premier cyclotron de protonthérapie en France, est opérationnel au Centre Antoine Lacassagne depuis le 17 Juin 1991, date historique du premier traitement de protonthérapie effectué en France.

medicyc

C’est un cyclotron innovant de 65 MeV, modèle unique au monde, conçu et réalisé au CERN à Genève puis à Nice par le Laboratoire du cyclotron du Centre Antoine Lacassagne, constitué d’ingénieurs et techniciens experts. Cette équipe contribue continûment au développement de solutions autour de MEDICYC mais aussi d’activités de recherche et développement.

MEDICYC a traité à ce jour plus de 5 500 tumeurs oculaires grâce à un faisceau aux propriétés physiques et thérapeutiques constantes au cours des 25 dernières années avec un taux de contrôle local à 5 ans de 96%.

Les qualités intrinsèques de MEDICYC et sa constance de fonctionnement sont reconnues internationalement. Avec un taux de panne inférieur à 1%, le cyclotron MEDICYC est sans aucun doute la machine de radiothérapie la plus sûre qui existe. La présence d’une équipe technique sur site, ayant participé à sa conception, est un avantage majeur qui assure la fiabilité de cet équipement.

Notre expérience dans le domaine de la protonthérapie oculaire est principalement focalisée sur les mélanomes de la choroïde.
De nombreux patients proviennent de France mais aussi des pays limitrophes (Allemagne, Espagne, Italie…) bien qu’ils aient des d’équipements réalisant la protonthérapie oculaire.
Cela provient du fait que la qualité du faisceau du Cyclotron MEDICYC est l’une des meilleures au monde dans la gamme d’énergie considérée. MEDICYC est une machine dédiée à la protonthérapie oculaire, avec une énergie de 65 MeV parfaitement adaptée à ce type de traitement particulier.



Géographie du recrutement des patients traités à Nice, en ProtonThérapie oculaire


graphique

Un programme de recherche diversifié et ambitieux

La recherche à l’Institut Méditerranéen de ProtonThérapie, depuis le démarrage de MEDICYC en 1991, s’articule autour de trois thématiques que sont la recherche clinique, la recherche en physique ainsi que la recherche en radiobiologie. Le lancement du Proteus®One et de ses voies de faisceaux attenantes va élargir le spectre dans ces thématiques.

Pour rappel, la recherche clinique en médecine peut se décliner sous diverses formes:

  • essai de phase I : lors de la première administration d’un médicament chez l’homme ou lors de l’essai de nouveaux schémas d’irradiation, il faut d’abord tester si ces traitements sont faisables et analyser leurs toxicités en débutant aux doses les plus faibles; les patients sont alors inclus dans un essai de phase I.
    En protonthérapie, les schémas classiques d’irradiation ne sont pas adaptés; ils seront toutefois intéressants en testant de nouveaux schémas d’irradiation en augmentant par exemple les doses par séance (ce qui aurait pour avantage d’augmenter les chances de guérison et de raccourcir la durée de l’irradiation) et/ou en augmentant la dose totale d’irradiation (pour augmenter les chances de guérison). Les essais de phase I incluent une trentaine de patients en général,
  • essai de phase II : une fois qu’un nouveau médicament ou nouvelle stratégie de radiothérapie a démontré qu’elle pouvait se faire sans excès de toxicité, son efficacité est testée au cours d’une phase II. L’objectif est soit d’obtenir des taux plus élevés de guérison (élévation des taux par rapport à ce qui a déjà été rapporté pour les stratégies classiques), soit d’obtenir des toxicités plus faibles ou une meilleure qualité de vie. Les essais de phase II incluent en général des dizaines voire une centaine de patients.
  • essai de phase III : une fois la phase II achevée, ou parfois d’emblée, peut être débutée une phase III qui va comparer de façon rigoureuse la stratégie classique avec la nouvelle stratégie en traitant des patients soit avec l’une soit avec l’autre; ces essais incluent des centaines voire milliers de patients pour pouvoir répondre à la question posée et durent plusieurs années.
  • essai de phase IV : il s’agit d’études permettant d’analyser tous les patients traités par une même stratégie afin d’en évaluer très précisément son efficacité et ses effets secondaires; les traitements analysés sont déjà reconnus comme des traitements acceptables pour l’indication, mais les analyses de grandes cohortes de patients comme dans les essais de phase IV permettent de bien en caractériser tous ses avantages et inconvénients.

1. Utilisation de la voie Basse Energie (65 MeV) de MEDICYC à des fins de recherche

1.1 Recherche Clinique
Une base de données prospective qui enregistre les données dosimétriques et cliniques des patients traités en protonthérapie oculaire est maintenue à jour depuis juin 1991. Elle sert de support à la rédaction d’articles. Des essais cliniques sont promus pour améliorer les effets indésirables des traitements.

1.2 Recherche en Physique
La recherche entreprise est orientée vers les détecteurs de rayonnement intervenant en hadronthérapie pour la mesure de la dose primaire, secondaire, l’imagerie ou encore la radioprotection. Des laboratoires de l’INSA de Lyon (INL), de l’université et école ENSICAEN de Caen, de l’université de Dortmund -Essen et de l’Université de Nice (UNSA) ont irradié scintillateurs et fibres pour leur caractérisation sous faisceau de protons. Un laboratoire l’université de Lyon (IPNL) s’est intéressé à imager les gamma-prompt afin de sonder le parcours des protons dans les patients. Des laboratoires de l’IRSN (Fontenay aux Roses et Cadarache) ont déterminé expérimentalement les flux et doses de neutrons secondaires susceptibles d’être reçus par les patients. Des laboratoires de l’UNSA et de l’université de Dortmund-Essen et de l’UNSA ont également irradié semi-conducteurs et diamants. Plusieurs thèses de doctorat en physique ont été initiées sur certains de ces sujets. Les physiciens médicaux du Centre Antoine Lacassagne ont caractérisé la ligne de faisceau proton à des desseins de dosimétrie et radioprotection en simulant le transport des particules primaires et secondaires avec les codes MCNPX, GEANT4 et FLUKA. Ils ont entrepris également des travaux sur l’imagerie protonique. Enfin, dans le cadre de ProtoBeamLine de l’ANR France Hadron, le laboratoire LPC de l’IN2P3 de Clermont-Ferrand installe un ensemble d’imagerie multimodale de sonde du parcours des protons avec en prémices une mini caméra TEP. Cet ensemble sera redéployé sur la ligne de recherche du Proteus®One quand elle sera disponible.

1.3 Production de radioisotopes
Un test de faisabilité de production de technitium99m (99mTc) est réalisé sur une des voies annexes de MEDICYC via une réaction (p,n) dans un activateur développé autour d’un partenariat entre industriels (IBEL – AIMA) et le Centre Antoine Lacassagne. Une autre étude avait été précédemment entreprise avec un laboratoire du CNRS associé à l’accélérateur ARRONAX de Nantes pour la production de 86Sr.

1.4 Radiobiologie
De nombreuses études ont été menées par le Centre Antoine Lacassagne pour déterminer l’EBR des protons fournis par la ligne de faisceau oculaire. Plus récemment, quelques irradiations animales (souris) ont été réalisées en association avec le laboratoire du CEA TIRO de Nice.

Le Centre Antoine Lacassagne, en association avec le laboratoire IRCAN, s’est intéressé récemment aux différents VEGF comme traceur du potentiel métastatique en comparant l’irradiation de cellules in vivo par faisceau de protons et photons.
L’analyse des sécrétions de cytokines par les cellules tumorales après protonthérapie est un sujet de recherche initié par les radiothérapeutes au Centre Antoine-Lacassagne et les chercheurs de l’UMR CNRS 7284/U INSERM « Angiogenèse normale et pathologique » s’intéressant à la réaction des cellules après irradiation :

  • Soumises à un stress comme la radiothérapie ou la chimiothérapie, les cellules vont déverser dans leur environnement des protéines appelées cytokines qui auront pour but d’émettre un signal permettant sa survie : en particulier sécrétion de VEGF-A permettant la production de vaisseaux sanguins et sécrétion de VEGF-C permettant la constitution de vaisseaux lymphatiques. Ces vaisseaux sont comme des « autoroutes » qui permettent le passage des cellules d’un endroit à un autre dans le corps,
  • Les données préliminaires des expériences faites dans le laboratoire de l’IRCAN et au cyclotron montrent que les faisceaux de proton entraînent une augmentation de ces protéines de façon moins importante en comparaison avec les faisceaux de photons couramment utilisés.
  • Ces données montrent qu’au-delà de l’avantage de délivrance de dose, il existerait également un avantage biologique à délivrer des protons au lieu de photons.

Enfin, l’irradiation de bactéries résistantes a été faite en collaboration avec l’université Duisburg-Essen en utilisant des doses de plusieurs milliers de Grays.

1.5 Essais industriels
Des irradiations de puces électroniques de compteurs automobiles ont été faites afin de déclencher rapidement leur blocage pour que l’industriel dispose d’éléments pour résoudre le défaut conceptuel.

2.Création d’une voie moyenne et Haute Energie (235 MeV)

Dans le cadre du programme de recherche national en radiothérapie par des particules lourdes, dénommé ‘France Hadron’, une Voie de faisceau consacrée à la Recherche sera mise en place d’ici fin 2017 (cf. plan ci-dessous).

Cette ligne de faisceau, dite ‘ Voie R&D’, accueillera des équipes de chercheurs sur le thème de la protonthérapie, notamment dans les domaines de la contamination neutronique, et de l’imagerie protonique. Un vaste champ d’investigation s’ouvre à la fois à la recherche en physique ainsi qu’à la recherche médicale avec des applications directes dans le domaine de la radiothérapie.

Les thématiques développées autour de la ligne de recherche seront la prolongation et l’extension des travaux menés à basse énergie.

2.1 Recherche Clinique

  • Courant 2016 ou 2017 va débuter un essai de phase IV permettant d’enregistrer toutes les données d’efficacité et de toxicité des patients traités par protonthérapie; Certains traitements en protonthérapie sont réalisés uniquement du fait de l’avantage démontré sur ordinateur de la meilleure distribution de doses sans nécessité de faire des essais de phase I, II ou III; la réalisation d’essais de phase IV va permettre de confirmer les données simulées sur ordinateur. L’ensemble des patients traités à l’Institut Méditerranéen de ProtonThérapie devraient être inclus dans un essai de phase IV,
  • Certains adultes jeunes pourraient bénéficier d’une protonthérapie afin de diminuer fortement la dose d’irradiation au coeur et le risque de cancer radioinduit (exemple: maladie de Hodgkin, cancer du sein); ils seront inclus dans un essai de phase IV.
  • Beaucoup d’enfants traités pour un cancer dans le monde sont inclus dans des essais afin de définir les meilleures stratégies thérapeutiques; plusieurs essais seront ouverts à l’Institut Méditerranéen de ProtonThérapie, en particulier dans la prise en charge des épendymomes (International Society of Paediatric Oncology (SIOP) EP II) et des médulloblastomes (SIOP PNET 5).
  • Dans le futur, des nouveaux schémas d’irradiation par protonthérapie seront testés pour des indications non classiques de protonthérapie dans le cadre d’essais de phase I/II ou III.
  • L’hébergement d’études comparatives protons/photons usant du recours à toutes les techniques de délivrance de la dose (SFUD,IMPT/CK,Tomotherapy, VMAT) sur la base de données ProtonShare faciliteront l’échange et le partage des données dosimétriques entre le CAL et les partenaires cliniques de FranceHadron (CHUG, CLB, CFB, ICPO…). Le suivi clinique des patients pourrait être envisagé à partir de cette même base de données.

2.2 Recherche en Physique

Les thématiques de recherche en Physique se concentreront autour de 7 axes:

  • Les sondes de parcours
  • Le suivi des organes en mouvement pour le traitement
  • L’imagerie protonique,
  • La dosimétrie in vivo
  • La dose due aux neutrons secondaires
  • La dose absolue
  • La simulation Monte-Carlo pour la planification de traitement.

Quand le Centre Antoine Lacassagne est impliqué, c’est avec l’appui de l’équipe de recherche R2TI, dont le développement devrait s’amplifier avec le déploiement de la protonthérapie haute énergie :

  • La nécessité de gagner en précision sur le parcours des protons afin de réduire les marges autour des volumes traités motive la recherche orientée vers les sondes de parcours. Plusieurs laboratoires de l’IN2P3 engagés dans l’ANR France Hadron (LPC Clermont-Ferrant, IPNL Lyon, CREATIS Lyon, LPSC Grenoble, LPC Caen, LPHC Strasbourg, Laboratoire Louis Le Prince Ringuet de polytechnique…) et plus particulièrement sur le projet ProtoBeamLine installeront des expériences pour affiner les mesures du parcours par mesure TEP, Gamma-Prompt, caméra Compton…Une autre expérience de sonde du parcours par mesure ionoacoustique est à l’étude avec l’université de Munich.
  • Pour le mouvement des organes et leur traitement avec des marges réduites des projets sont en cours de montage avec l’acquisition d’un scanner 4D par le CAL, et le développement de projets de recherche avec l’entreprise Catalist ou encore le laboratoire LIRIS de l’université de Lyon.
  • L’imagerie protonique, comme moyen de détermination du parcours ou d’imagerie du patient continuera à être étudiée, suite à une première thèse de doctorat en physique sur le sujet menée au CAL. Les équipes du LPHC de Strasbourg et de l’IPNLet CREATIS à Lyon sont également moblilisées sur le sujet.
  • Pour la mesure de la dose in vivo, pour laquelle il n’existe pas vraiment de système fonctionnel, des études dérivées des mesure de sondes de parcours avec particules non-chargées (neutrons, protons) seront envisagées avec IPNL comme le prolongement du projet gammaDosi mené à basse énergie.
  • La dose due aux neutrons secondaires continuera à être étudiée dans le cadre d’une collaboration CAL, ICPO, IRSN qui a produit déjà plusieurs thèses de doctorat en physique.
  • La dose proton dans son versant absolu sera étudiée avec des mesures calorimétriques dans le cadre d’un projet réunissant CAL, MEDAUSTRON, l’université de Louvain et le NHC de Londres.
  • La comparaison des planifications dosimétriques faites par le système RaySearch à celles produites par des codes de calcul Monte-Carlo sera menée par l’équipe du CAL peut-être associée aux concepteurs de FLUKA (rapprochement en cours).

2.3 Recherche en Radiobiologie

Plusieurs équipes de recherches ont débuté des travaux sur des thématiques
variées analysant en particulier les cancers ORL, mais un focus est également fait sur les cancers pédiatriques ainsi que l’imagerie et les différentes techniques pouvant augmenter la radiosensibilité des cellules tumorales.

Ainsi, outre le relatif aux VEGF comme traceurs du potentiel métastatique des tumeurs, poursuite des travaux initiés à basse énergie par l’IRCAN et le CAL, 2 axes émergent pour la recherche en Radiobiologie:

  • Projet de recherche PALIPEDIA sur des tumeurs pédiatriques en collaboration avec la Fondation Flavien et le Centre Scientifique de Monaco
  • La Fondation Flavien, créée par M. Maccario à Monaco (http://www.fondationflavien.com) a pour but de promouvoir la santé des enfant; elle a permis de subventionner le Centre Scientifique de Monaco (directeur : Gilles Pagès) afin d’initier une recherche sur des tumeurs pédiatriques,
  • En collaboration avec Gustave Roussy, des lignées de cellules tumorales pédiatriques seront mises en cultures dans des boîtes de Pétri et des modèles de xénogreffes seront également mis en place,
  • Plusieurs thérapies antiangiogéniques, anti-inflammatoires et immunitaires seront testées afin d’augmenter l’efficacité des traitements systémiques actuels,
  • La réaction de ces cellules à la radiothérapie par photons et par protons sera également testée, en particulier au niveau des cytokines sécrétées après irradiation.
  • En collaboration avec l’équipe TIRO (UMR E 4320), développement d’une nouvelle technique d’imagerie et de techniques pour augmenter l’efficacité de la protonthérapie (nanoparticules)
  • Un projet de développement d’imagerie PIXE à haute énergie a été initié pour réaliser des analyses de composition élémentaire 2D ou 3D à pression atmosphérique; ce projet fait intervenir des physiciens du Centre Antoine Lacassagne et du CEA de Saclay,
  • Un autre projet a été initié afin d’augmenter la radiosensibilité des cellules tumorales ciblées par la protonthérapie en utilisant des nanoparticules innovantes développées par des chimistes du CEA de Saclay et de l’Institut de Chimie de Nice. Cette stratégie vise à augmenter l’efficacité de l’irradiation avec l’avantage que cet effet reste localisé au site traité donc avec un moindre effet sur les tissus sains.
r-et-d

Les équipes médicales


Chef de Pôle : Pr Jean-Michel HANNOUN-LEVI
Référent Protonthérapie adulte : Dr Jérôme DOYEN
Référent Protonthérapie enfant : Dr Pierre-Yves BONDIAU
Référent Protonthérapie oculaire : Dr Juliette THARIAT

Radiothérapeutes :

Dr Karen BENEZERY
Dr Pierre-Yves BONDIAU
Dr Marie-Eve CHAND FOUCHE
Dr Jérôme DOYEN
Pr Jean-Pierre GERARD
Pr Jean-Michel HANNOUN-LEVI
Dr Daniel LAM CHAM KEE
Dr Axel LEYSALLE
Dr Romain NATALE
Dr Nathalie PINTO (vacataire)
Dr Eric TEISSIER (vacataire)
Dr Juliette THARIAT

PHYSIQUE MEDICALE :

Responsable : Joël HERAULT
Gaëlle ANGELLIER
Catherine DEJEAN
Julien FEUILLADE
Mathieu GAUTIER
Anaïs GERARD
Joël HERAULT
Aurélia MANA
Marie VIDAL

ANESTHESISTES :

Dr Pierre-Henri KOULMANN
Dr Lucas OPITZ
Dr Patricia REGNAULT

 

Contact : l’Institut Méditerranéen de Protonthérapie au numero vert : 0800 971 374
Ou par mail : protontherapie@nice.unicancer.fr